El conjunto de iglesia y colegio debió erigirse en la primera década del siglo xvii, hacia 1610, según lo trazado por el arquitecto post-herreriano Francisco de Praves y bajo el mecenazgo del prelado vallisoletano Diego Romano de Vitoria, obispo de Tlaxcala (México).
Reinaré en España
El 14 de mayo de 1733, mientras dirigía una oración devocional al Sagrado Corazón de Jesús después de comulgar, el entonces estudiante de teología y futuro padre jesuita Bernardo Francisco de Hoyos (1711-1735) recibió en el presbiterio del templo la conocida como Revelación de la Gran Promesa. De Hoyos escuchó las siguientes palabras:
“Reinaré en España y con más veneración que en otras partes”
El 25 de septiembre de ese mismo año, siguen narrando las crónicas jesuitas, el beato oyó una voz que le dijo: "Pídeme lo que quieras por el Corazón Santísimo de mi Hijo, y te oiré y te concederé lo que me pidas". De Hoyos pidió la extensión del Reino del Sagrado Corazón de Jesús en España.
Expulsión de los jesuitas
Expulsados los jesuitas de España en 1767, la iglesia de San Ambrosio pasó a ser iglesia parroquial de San Esteban en 1773. El 27 de noviembre de 1869 el edificio sufrió un voraz incendio, a consecuencia del cual se perdieron casi todas las obras de arte que contenía, aunque la estructura arquitectónica no se vio afectada. Al año siguiente se procedió a la reapertura de la iglesia, alhajándola con cesiones de piezas y mobiliario procedentes de otros templos y conventos vallisoletanos.
Santuario Nacional de la Gran Promesa
Con motivo del 200 aniversario de la Gran Promesa, el arzobispo Remigio Gandásegui y Gorrochátegui comenzó a promover la idea de convertir esta iglesia de San Esteban en un Templo Expiatorio Nacional del Sagrado Corazón de Jesús. La aprobación fue concedida por el Papa Pío XI en un documento enviado al prelado vallisoletano el 12 de agosto de 1933, pero la consagración se demoró. Gandásegui falleció en 1937 sin ver realizada su empresa espiritual.
El sucesor de Gandásegui, Antonio García y García, continuó adelante con el proyecto, que requirió importantes remodelaciones del edificio, y tuvo la satisfacción de consagrar el Templo Expiatorio con el nombre de Santuario Nacional de la Gran Promesa el 15 de junio de 1941, para cuya Misa de Consagración se compuso la Misa al Sacratísimo Corazón de Jesús de Julián García Barrio. El papa Pío XII envió en esa fecha un mensaje en el que expresaba su gozo por la inauguración del templo.
En 1945 se proyectó (y comenzó a construirse) el denominado Alcázar de Cristo Rey, un complejo arquitectónico en torno al Santuario de enormes proporciones proyectado por los arquitectos Antonio Palacios y Pascual Bravo. Este edificio proyectado como "centro de peregrinación" tendría una torre de 125 metros de altura (superior a la de la catedral). El gigantesco proyecto se acabó abandonando.
En 1953, el Cardenal Roncalli, futuro Papa Juan XXIII, visitó oficialmente el Santuario Nacional. y el 12 de mayo de 1964 el Papa Pablo VI emitió en Roma la bula por la que el Templo del Santuario Nacional de la Gran Promesa quedaba erigido en Basílica Menor.
Beatificación del P. Hoyos
La beatificación del P. Hoyos inicia una etapa en la ya densa historia de cuanto hoy ha quedado integrado en la Obra del Santuario: representa el autorizado aval de la Iglesia a la vida del primer apóstol en España de la espiritualidad del Corazón de Jesús y, en consecuencia, un valioso refrendo a la Promesa que es base y razón de ser de esta magna Obra.