San Ambrosio se negó a aceptar este cargo al no ser sacerdote pero, se hicieron memoriales y el Emperador mandó un decreto señalando que el Santo debía aceptar ese cargo. Desde entonces se dedicó por horas y días a estudiar las Sagradas Escrituras hasta llegar a comprenderla y entenderla maravillosamente.
San Ambrosio componía hermosos cantos y se los enseñaba al pueblo; además, escribió muy bellos libros explicando la Biblia y aconsejando métodos prácticos para progresar en la santidad. Se hizo muy famoso un tratado que compuso acerca de la virginidad y de la pureza.
Además de su sabiduría para escribir, tenía el don de la diplomacia, siendo llamado muchas veces por el gobierno como embajador del país para obtener tratados de paz cuando se suscitaba algún conflicto. Falleció el Viernes Santo del año 397, a la edad de 57 años.
